Halep’in Selçuklu İmparatorluğu ile olan ilişkisi esasen Sultan Alparslan’ın Mısır’daki Şii Fatımî devleti üzerine yaptığı sefere dayanır. Sefer güzergâhında olan Halep, Sultan Alparslan tarafından kuşatılmış ve şehrin anahtarları kendisine teslim edilmiştir.
Fakat şehir üzerinde hâkimiyetin tam olarak sağlanamamasından ötürü 1086 yılında Melikşah bazı devlet adamları ve kumandanlarıyla gelerek şehri yeniden teslim almıştır. Sultan Melikşah’ın ölümünden sonra Selçuklu İmparatorluğu içerisindeki taht kavgalarını fırsat bilen Suriye Selçuklu Meliki Tutuş şehri hâkimiyeti altına aldı.
Tutuş’tan sonra yerine geçen oğlu Rıdvan Bâtınilerle sıkı işbirliği yaptı ve onlara türlü imtiyazlar verdi. Selçuklu İmparatoru Muhammed Tapar’ın tehdidi üzerine bunların bazılarını öldürtmek ve şehir dışına sürmek zorunda kaldı.
Bu dönemlerde meydana gelen Haçlı Seferleri’nin yıkıcı etkisi Halep’i de sarmaya başlamıştı. 1123 yılında Kudüs Kralı II. Baudoin’in Halep’i tehdit etmesi üzerine Artuklu Belek b. Behram idareyi ele alıp şehri Haçlılara karşı savundu.
Yerine geçen oğlu Timurtaş, Haçlılarla mücadelede bayrağı devraldı fakat gerekli etkinliği gösteremedi. Daha sonra kumandayı ele alan Kadı Ebü’l Hasan Muhammed b. Haşşab şehri Aksungur’un da kendisine yardım etmesiyle kahramanca savundu.
Irak Selçuklu Sultanı Mahmut, Haçlılarla olan mücadelede kahramanlıklarıyla tanınan Musul atabeyi İmameddin Zengî’ye Halep’in yönetimini de verdi ve Halep’in tarihinde çok etkili olan Zengîler dönemi böylece başlamış oldu.
İmameddin Zengî’nin 1146 yılında hayatını kaybetmesinden sonra yönetim oğlu Nureddin Mahmut Zengî’ye geçti. Mahmud Zengî de tıpkı babası gibi Haçlılarla olan mücadelede büyük başarılar gösterdi.
Öyle ki, meşhur Haçlı kontu Joscelin’i dahi esir alarak kaleye hapsetti. Halep’in tarihindeki en parlak ve müreffeh dönemlerinden biri yaşanmaya başladı. Adil ve hayırsever bir yönetici olan Nureddin Mahmut Halep’te hasar gören surları, meşhur Halep kalesini, camileri, pazar yerlerini ve yolları tamir ettirip hastaneler ve zaviyeler yaptırdı.
Mahmud Zengî’nin Halep’te yaptırdığı en önemli eser ise Bimâristânü’n-Nûri’dir. İlme ve âlimlere büyük önem veren Mahmut Zengî de Selçuklularda başlayan bu geleneği devam ettirmiş ve Halep’te medreseleri dini ve pozitif ilimlerin birlikte öğretildiği bir ilim yuvasına dönüştürmüştür. Irak ve El-Cezire’den âlimler getirterek Halep medreselerinde ders vermelerini sağlamıştır.
