Osmanlı şeyhülislmı. 1714’da Mekke’de doğdu. Sarayda kilar-i hassa ağası iken kendini yetiştirerek Mekke kadılığına kadar yükselen celep Halil Efendi’nin oğludur.
Babası Mekke kadısı iken 1714’da vefatı üzerine İstanbul’a getirildi. Tahsilini tamamladıktan sonra Mayıs 1735 hâric rütbesiyle müderris olarak Sahn’da tedrîse başladı. Ağustos 1765 Selânik mevleviyetine getirildi. Haziran 1771 Şam ve Mart 1776 Medine-i Münevvere kadısı, 28 Ramazan 1198’de İstanbul kadısı oldu.
2 Ağustos 1785 müddet-i örfiyyesini doldurduğundan azledilerek kendisine Anadolu kazaskerliği payesi verildi. 11 Şubat 1786’de Rumeli kazaskerliği pâyesiyle Anadolu kazaskeri olan Mekkî Mehmed Efendi, 4 Nisan 1787’de Mehmed Sâdık Efendi’nin vefatıyla boşalan Rumeli kazaskerliği makamına getirildi. 24 Kasım 1787 Müftîzâde Ahmed Efendi’nin azli üzerine onun yerine şeyhülislâm oldu.
Ancak I. Abdülhamid’in Mehmed Kâmil Efendi’ye teveccühü sebebiyle 23 Şubat 1788 tarihinde görevinden azledildi. III. Selim döneminde Yahyâ Tevfik Efendi’nin vefatıyla boşalan şeyhülislâmlık makamına emniyetli bir kişinin getirilmesi düşünülerek Sadrazam Koca Yûsuf Paşa’nın da tavsiyesiyle Mekkî Mehmed Efendi ikinci defa şeyhülislâmlığa tayin edildi. Mekkî Mehmed Efendi’nin yaşlılığı, ayrıca cerbezeli bir kişiliğe sahip olmaması meşihat işlerinin başkalarının elinde kalmasına sebep olduğundan on altı ay şeyhülislâmlık yaptıktan sonra 12 Temmuz 1792’da azledilerek yerine Dürrîzâde Mehmed Ârif Efendi getirildi. Azlinin tebliği için çavuşbaşı ağanın gönderilmesi âdet olduğu halde padişahın teveccühü sebebiyle bu husus kendisine reîsülküttâb efendi tarafından bildirildi.
Azlinde 3 Temmuz 1792’de yapılan ruûs imtihanı hakkındaki dedikodularla Tatarcık Abdullah Efendi’nin III. Selim üzerindeki telkinlerinin rol oynadığı kaydedilir. Ancak esas sebebin, III. Selim’in ilmiye işleri ve ordunun durumuyla ilgili olarak düşündüğü ıslahatı gerçekleştirebilmek için daha dirayetli bir şeyhülislâmla çalışmak istemesi olduğu anlaşılmaktadır. Rumelihisarı’nda bulunan yalısına çekilen Mekkî Mehmed Efendi’de 12 Kasım 1797 vefat etti. Oğlu Mekkîzâde Mustafa Âsım Efendi II. Mahmud devrinde üç defa şeyhülislâm olmuştur. Kaynaklarda ilim ve fazilet sahibi, kâmil, mütevazi, merhametli, kanaatkâr ve yumuşak huylu olduğu, sade bir hayat sürdüğü belirtilir. Emlâk ve akarını vakfederek bunlardan elde edilecek gelirin Fâtih Camii’nde her gün ders okutulması, Rumelihisarı’nda bulunan Pertek Ali Camii’nde yılda bir defa mevlid okunması, yılın belirli günlerinde aşure, pilâv ve zerde pişirilerek Rumelihisarı civarındaki fakirlere dağıtılması ve Haremeyn fukarasına yardım edilmesi gibi hayır işlerine harcanmasını şart koşmuştur.
